Especial Conferências
A Contribuição das Pontes de Halogênio na Química Medicinal
Por: Lucia Beatriz Torres

Assim como muitos Químicos Medicinais da atualidade, até 5 anos atrás, o pesquisador Bruce K. Cassels  da Universidade do Chile ignorava a importância das pontes de halogênio para a descoberta de novos fármacos. Foi só quando viu o conceito abordado em um artigo, em 2008, em que químicos teóricos forneciam exemplos que se assemelhavam com fármacos, que o cientista começou a se interessar pelo o assunto e não parou mais.

Com o objetivo de trazer o tópico de pesquisa para ser discutido em terras brasileiras, a XIX Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal convidou o Prof. Bruce Cassels para inaugurar o seu ciclo de conferências. Na segunda-feira (18/03), Cassels apresentou para uma plateia lotada o tema  HALOGEN BONDS IN MEDICINAL CHEMISTRY.  A participação do Prof. Bruce K. Cassels, na décima nona edição do evento, foi um oferecimento do Instituto Vita Nova.

O termo “halogênio” vem do grego e significa formador de sais. A série química dos halogênios é o grupo 17 (7A) da tabela periódica. Essa série é formada pelo Flúor (F), Cloro (Cl), Bromo (Br), Iodo (I), Astato (At) e Ununsépto (Uus), este último, radioativo e pouco comum. Esse grupo, juntamente com o grupo 18 (8A), dos gases nobres, são as únicas famílias formadas unicamente por não-metais. A principal característica química dos halogênios é seu poder de agir como agentes oxidantes, característica essa que facilita no ganho de elétrons que necessitam para se tornarem estáveis.

TABELA PERIÓDICA
Conferência Hologen Bonds in Medicinal Chemistry - Prof. Bruce Cassels
A série química dos halgênios é destacada na figura, em verde

A ligação de halogênio é uma interação não-covalente que apresenta certa analogia à ligação de hidrogênio. As ligações de halogênio são interações direcionais entre um átomo de halogênio (cloro,bromo e iodo) e um par de elétrons livres de uma base de Lewis (usualmente um nucleófilo como uma carbonila ou hidroxila), em que a distância entre os dois átomos é menor que a soma dos seus raios de van der Waals.

Para começar a sua conferência na XIX Escola de Verão, o Prof. Bruce Cassels fez um preâmbulo falando sobre uma ideia que se originou com o pesquisador Paul Ehrlich e que ganhou ampla aceitação durante a segunda metade do século XX.  Laureado com o Prêmio Nobel de Medicina, em 1908, Ehrlich criou a expressão “bala mágica” (magic bullets) dando origem ao conceito de “receptores específicos” em biologia.

Segundo a sua teoria, cada doença estaria atrelada a um alvo molecular (biorecptor). Para curá-las seria necessário encontrar fármacos que se ligassem a esses alvos como “balas mágicas”.Cassels estava interessado em demonstrar para a plateia como ocorriam essas ligações. Romper as ligações de hidrogênio é fundamental para fixar a molécula do fármaco no receptor. – explicou o pesquisador, citando a importância da expulsão das moléculas de água entre o ligante e o bioreceptor para facilitar a fixação do fármaco no alvo molecular.

Foto: Lúcia Beatriz Torres
Conferência Hologen Bonds in Medicinal Chemistry - Prof. Bruce Cassels

O Prof. Bruce Cassels (Univ. do Chile) apresentou inaugurou o ciclo de Conferências falando sobre a importância das pontes de halogênio para a Química Medicinal


Antes de ir direto ao ponto de sua conferência – “As pontes de Halogênio na Química Medicinal” – o Prof. Bruce Cassels fez uma breve alusão às ligações de hidrogênio, destacando as suas similaridades com as de halogênio. Semelhanças essas que foram apontadas, pela primeira vez, pelo cientista Odd Hassel, ganhador do Prêmio Nobel de Química, em 1969. Hassel, juntamente com o químico orgânico Derek Barton foi laureado pelo estudo sobre a estrutura geométrica tridimensional de moléculas complexas.

Alguns anos antes de receber o Nobel, Odd Hassel, em 1962, havia publicado um artigo pioneiro descrevendo as pontes de halogênio na fase sólida. Nele, dissertava sobre a ideia de que um átomo de halogênio poderia ser suficientemente polarizado, para interagir através de transferência de carga, com outro átomo eletronegativo (N, O ou S).

"As pontes de halogênio, assim como as pontes de hidrogênio, são fortemente direcionais. Geralmente a força das pontes de halogênio aumentam na ordem Cloro < Bromo < Iodo – explicou o Prof. Bruce, ressaltando que as pontes de halogênio não envolvem o elemento Fluor. Segundo ele, as pontes de halogênio fazem parte de um mundo paralelo às pontes de hidrogênio.

Apesar de descrita há 50 anos, apenas  recentemente, com a utilização do método da teoria do funcional da densidade (DFT) e da cristalografia, é que foi possível realizar  estudos mais detalhados sobre as pontes de halogênio. Com o advento das novas metodologias, hoje dá para fazer cálculos mais precisos entre moléculas complexas – observou o conferencista da Universidade do Chile.

Slide da conferência de Bruce Cassels
Conferência Hologen Bonds in Medicinal Chemistry - Prof. Bruce Cassels


Chegada Tardia na Química Medicinal

O conceito das pontes de halogênio chegou tardiamente na Química Medicinal. Segundo Cassels, isso começou a ocorrer há menos de 10 anos . Para ele, o motivo principal desta demora é simples. Cassels acredita que as pontes de halogênio eram muito usadas em outas áreas da química, como a de polímeros, por exemplo. E os químicos medicinais não costumam ler trabalhos fora de sua área de pesquisa! – observou.

Cassels contou que ele mesmo só teve acesso ao conceito, meio que por acaso, quando um de seus colaboradores lhe apresentou um artigo focado nas pontes de halogênio, onde químicos teóricos forneciam exemplos que se assemelhavam a fármacos. Desde então se apaixonou pelo assunto e decidiu aplicar um projeto de pesquisa ao FONDECYT (Fondo Nacional de Desarollo Científico e Tecnológico), equivalento ao CNPq, no Brasil, para estudar como as pontes de halogênio podem ser úteis no desenvolvimento de novos fármacos e medicamentos.

Para demonstrar a utilidade do conceito na Química Medicinal, Cassel citou alguns exemplos. Baseado em um artigo de 2010, publicado no periódico Bioorganic Medicinal Chemistry, o pesquisador acredita que o marco histórico do uso das pontes de halogênio para o desenho de fármacos está representado em uma série de inibidores não nucleosídeos  da transcriptase reversa do HIV-1.  

Bruce Cassels  afirmou que,  a partir do estudo das estruturas cristalinas de alguns candidatos a fármacos, percebeu-se que as pontes de halogênio poderiam ser a chave para a especificidade de cada molélula. As pontes de halogênio podem ser interessantes para formar análogos da molécula,  com uma maior afinidade para o receptor, tornando-os mais ativos e seletivos – destacou, lembrando que apesar dos avanços da tecnologia ainda não se consegue enxergar as pontes de halogênio; entretanto, comparando as modificações com a atividade da molécula, é possível suspeitar que seja por causa das pontes de halogênio.

Em nossos laboratórios, na Universidade de Chile, nós sintetisamos derivados halogenados a partir de produtos naturais bioativos. Nós temos trabalhado com derivados da citisina, um alcaloide natural que quando é halogenado, em uma determinada posição, aumenta muito sua afinidade para receptores nicotínicos, com afinidade e seletividade semelhante a vareniclina– explicou o pesquisador. A vareniclina é um medicamento prescrito para o tratamento do tabagismo, vendido pelo laboratório Pfizer®, sob as designações comercias Chantix®, nos EUA, e Champix®, na Europa.

Bruce Cassels Niven
Conferência Hologen Bonds in Medicinal Chemistry - Prof. Bruce Cassels
O Professor Bruce Cassels Niven nasceu em Buenos Aires, mas foi no Chile onde desenvolveu a maior parte de sua carreira. Inicialmente, dedicava-se exclusivamente à Quimica de Produtos Naturais, mas após uma passagem pelo Universidade Estadual de Nova York, nos EUA, interessou-se pela Quimica Medicinal e decidiu investir na área. Na Universidade do Chile, leciona há 25 anos no Departamento de Química, além disso Cassels ainda é pesquisador associado ao “Instituto Milenio de Dinámica Celular y Biotecnología”, Instituto de pesquisa semelhante aos INCT’s, no Brasil.

Seus interesses de pesquisa consistem no desenvolvimento racional do desenho de novos candidatos a fármacos, inspirados em produtos naturais, que a partir da síntese e modificações estruturais possam ser  ativos no sistema nervoso central, especialmente com atividades monoaminérgicas e nicotínias e também moléculas bioativas com atividades antiproliferativas relacionadas ao câncer e doenças parasitárias.


Saiba Mais:

Arquivo com a Conferência Bruce Cassels na XIX Escola de Verão


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