Especial Conferências
Química Farmacêutica Medicinal na luta contra o câncer
Por: Lucia Beatriz Torres

Quando o controle de qualidade das células falha, o câncer é o principal vilão que aparece. Nosso corpo é uma máquina inteligente, que possui várias proteínas para verificar ocorrência de danos no processo de divisão celular. Ao detectar o aparecimento de uma “célula mutante”, geralmente, ela é corrigida ou automaticamente eliminada do organismo. Fatores externos como, por exemplo, o cigarro e a exposição excessiva ao sol, entretanto, podem dificultar o reconhecimento de danos no DNA da célula. Ao burlar esse controle de qualidade do organismo, as “células mutantes” podem dar origem ao processo que chamamos de carcinogênese.

Para falar sobre as novas terapias disponíveis para o tratamento do câncer, a XIX Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal convidou a Profa. Lídia Moreira Lima, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ - LASSBio),  para o seu terceiro dia do Ciclo de Conferências. Na quarta-feira (20/03), a Profa. Lidia apresentou o tema “Desafios e Oportunidades no Desenvolvimento de Novos Quimioterápicos: Contribuição do LASSBio”. Desde a sua primeira edição, a Escola de Verão tem por hábito convidar professores “prata da casa” do Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), para ministrar conferências sobre temas de pesquisas desenvolvidos no Laboratório.  Há 19 anos o LASSBio organiza o evento, sempre nas férias acadêmicas de verão da UFRJ.

O câncer foi primeiramente descrito em 3.000 aC, no Egito antigo, pelo médico grego Hipócrates. A quimioterapia contra o câncer, entretanto, tem o seu marco histórico apenas em meados do século XX, com a descoberta do gás mostarda e da mostarda nitrogenada, utilizados como armas químicas durante a Primeira e a Segunda Guerra Mundial. Estudos revelaram que soldados expostos a essas substâncias apresentaram importante diminuição das células da medula óssea e dos órgãos linfóides. Sendo assim, foi formulada a hipótese de que o gás mostarda poderia ser utilizado para o tratamento do câncer. A partir daí, a farmacologia se empenhou no tratamento de doenças neoplásicas com fármacos, observando a atividade química de algumas substâncias contra e a favor do câncer.

Foto: Lúcia Beatriz Torres
Conferência Química Farmacêutica Medicinal na luta contra o câncer - Profa. Lidia Moreira Lima
A conferência da Profa Lidia Lima (UFRJ) abordou os desafios e oportunidades no desenvolvimento de novos quimioterápicos contra o câncer



A Velhice e o Câncer

Para introduzir a sua conferência, na XIX Escola de Verão, a Profa Lídia Lima apresentou dados recentes sobre o envelhecimento da população, ressaltando a importância dos fármacos para o aumento da expectativa de vida do mundo. Segundo ela, a descoberta da penicilina por Alexander Fleming, em 1928,  foi emblemática para a conquista de uma maior longevidade, simbolizando o primeiro antibiótico eficaz no tratamento de infecções por bactérias Gram positivas.

 “Se temos um progressivo aumento na proporção de idosos, eleva-se a ocorrência das doenças crônico-degenerativas não transmissíveis como o Alzheimer, diabetes, doenças cardiovasculares e o câncer, que é o tema desta conferência
– observou a pesquisadora da UFRJ.

O envelhecimento traz mudanças nas células, que aumentam a sua suscetibilidade à transformação maligna. Isso, somado ao fato de as células das pessoas idosas terem sido expostas por mais tempo aos diferentes fatores de risco para câncer, explica em parte o porquê de o câncer ser mais frequente nesses indivíduos. Denominados cancerígenos ou carcinógenos, os fatores de risco ambientais de câncer atuam alterando a estrutura genética (DNA) das células.

Figura retirada slide Prof. Heloisa Beraldo
Conferência Química Farmacêutica Medicinal na luta contra o câncer - Profa. Lidia Moreira Lima O câncer nada mais é do que um distúrbio, ou seja, um crescimento não controlado das células que decorrem de um desbalanceamento entre os níveis das atividades de oncogenes e de genes supressores de tumor. Esse processo de crescimento desordenado está diretamente ligado ao fenômeno de divisão celular” – ilustrou a Profa Lídia

Ao comparar células normais com tumorais, percebe-se que as normais secretam fatores de crescimento de forma ordenada e há a presença de genes supressores de tumor, que evitam o surgimento do câncer. Já nas células tumorais as características são opostas, ocorre a inibição dos genes supressores do tumor e aumento da secreção de fatores de crescimento, que estimulam a expressão dos oncogenes, propiciando uma indução do tumor.



Controle de Qualidade das células evitam o câncer

A pesquisadora explicou que ao longo do ciclo de divisão celular existem os pontos de checagem (“checkpoints”), em que mecanismos celulares avaliam as condições da célula, antes de iniciar a fase seguinte. É nesses pontos que a célula “decide” se completa a divisão ou se interrompe o processo. Nessas interrupções, são feitos reparos nos DNAs danificados, evitando que moléculas lesadas sejam duplicadas e transmitidas às células-filhas. Células com o DNA modificado podem se multiplicar e se transformar em células cancerosas. Se não há como realizar o reparo no DNA, muitas vezes a alternativa do organismo é fazer a apoptose (morte celular programada), que leva uma célula danificada ao suicídio.

Agentes cancerígenos como, por exemplo, o cigarro, produtos químicos e os raios ultra violetas podem causar defeitos no DNA da célula, prejudicando os “checkpoints”. O acúmulo de mutações pode inibir a morte celular, burlando o “controle de qualidade do organismo”, acelerando, dessa forma, a proliferação desordenada dessas células anormais, que podem levar a formação de tumores. Ao longo dos tempos, cientistas têm se dedicado a desenvolver fármacos que atuam alterando o ciclo de divisão celular para combater o câncer. A professora Lidia Lima, em sua conferência na XIX Escola de Verão, fez um resumo da história da quimioterapia antineoplásica, dando exemplos de como surgiu cada classe de medicamentos.  




História da quimioterapia antinoeplásica

A quimioterapia contra o câncer teve inicio através da observação de um de seus efeitos colaterais mais importantes: a diminuição da produção da medula óssea. Dois farmacologistas, Louis S. Goodman e Alfred Gilman, ao investigarem pessoas expostas à mostarda nitrogenada notaram diminuição na contagem de leucócitos, como também em autópsias de pessoas que tiveram contato com o gás mostarda, perceberam relevante diminuição das células da medula óssea e dos órgãos linfóides. Como a medula óssea é um tecido que apresenta alta taxa proliferação celular, formularam a hipótese de que o gás mostarda poderia ser utilizado para o tratamento de câncer. Para comprovar, criaram um experimento com um modelo animal, injetando mostarda nitrogenada (mustina) em camundongos de laboratórios com linfoma, constatando, assim, a reduções dos tumores.

 Agentes Alquilantes - A mustina (protótipo da mostarda nitrogenada) serviu como modelo para o desenvolvimento de uma longa série de compostos antineoplásicos denominados “agentes alquilantes”. Os agentes alquilantes formam a primeira classe de quimioterápicos antineoplásicos. São chamados assim porque têm o poder de adicionar um grupo alquila a diversos grupos eletronegativos do DNA, interferindo no processo de divisão, em todas as etapas do ciclo celular. Em 1955, ficam disponíveis a ciclofosfamida e o clorambucilo, análogos da mostarda nitrogenada com o mesmo perfil terapêutico, mas com muito menor toxicidade.

Agentes Anitmetabólitos - Uma segunda abordagem ao tratamento farmacológico teve início, ainda na década de 1950, com os estudos sobre os efeitos do ácido fólico em pacientes com leucemia. “Nesse caso especificamente, a hipótese não se confirma. O tratamento dos pacientes com o acido fólico resultaram no aumento da proliferação das células leucêmicas, permitindo que a segunda nova classe de quimioterápicos se estabelecesse, a dos antifolatos, hoje conhecidos genericamente como antimetabólitos” – explicou a professora.

Um antimetabólito ou antifolato é uma substância com estrutura similar ao metabólito necessário para realizar reações bioquímicas normais. O antimetabólito compete com o metabólito e, portanto, inibe a função normal da célula, incluindo a divisão celular. O metotrexate e a fluorouracila são alguns exemplos desta segunda classe de medicamentos antineoplásicos.

Conferência Química Farmacêutica Medicinal na luta contra o câncer - Profa. Lidia Moreira Lima
Ainda no final de década de 50 começa a ser identificados os primeiros antineoplásicos de fonte natural. Em um trabalho colaborativo de pesquisadores da farmacêutica Eli Lilly e da University of Western Ontario, do Canadá, descobriu-se que alcalóides da vincabloqueavam a proliferação de células tumorais. “Em 1963, houve a liberação para uso clínico da Vinblastina e da Vincristina para o tratamento de leucemias em crianças e tumores sólidos em adultos. Isso impulsionou a síntese de três análogos semi-sintéticos da Vinblastina, que posteriormente também viraram fármacos: vindesina, vinorelbina e vinflunina
– observou Lídia Lima
  Catharanthus roseus contém alcaloides da vinca, úteis no combate ao câncer. A planta também é conhecida como “Maria-sem-vergonha”

Agentes Antimitóticos
- Estudos demonstraram que os efeitos antitumorais dos alcalóides da vinca eram decorrentes de sua habilidade em inibir a polimerização dos microtúbulos, impedindo a formação do fuso mitótico durante a divisão celular. Segundo a pesquisadora, os microtúbulos são essenciais ao processo de divisão celular e fundamental para a sobrevida de todas as células. “Ter os microtúbulos como alvo representa ganhar seletividade no processo de intervenção ao nível do ciclo de celular. Alguns fármacos que estão descritos como agentes antimicrotúbulos  têm como alvo a inibição da ß- tubulina”  - explicou. 

Considerado um marco importante para a quimioterapia antinoeplásica, semelhante a serie das vincas, o paclitaxel (taxol®/ Bristol-Myers Squibb) tem sua descoberta baseada na casca de um produto natural, o Teixo do Pacífico (Taxus brevifolia). A substância foi isolada de uma planta, em 1967, e somente mais de 25 anos depois foi disponibilizado no mercado para o tratamento do câncer de ovário, mama e do Sarcoma de Karposi. Agindo sobre os microtúbulos de forma diferente dos alcaloides da vinca, o Taxol® promove a estabilização dos microtúbulos polimerizados, impedindo a sua despolimerização.

Figura retirada da Nature Reviews/Neuroscience
Conferência Química Farmacêutica Medicinal na luta contra o câncer - Profa. Lidia Moreira Lima
Figura apresenta a polimerização e despolimerização dos microtúbulos.
As bolinhas representam as tubulinas

Estava criada uma nova classe de agentes quimioterápicos antineoplásicos, que recebeu a designação de antimitóticos. Junto com os fármacos alcalóides da vinca, os terpenóides extraídos da Taxus brevifolia são os principais representantes dos agentes antimitóticos. Nessa linha do tempo da quimioterapia antineoplásica, a Profa Lidia destacou ainda a descoberta, em 1996,  do Imatinib (Glivec®/Novartis) – fármaco inibidor da tirosina quinase que tem um mecanismo de ação bastante específico – como uma das grandes descobertas no combate ao câncer.



Novos desafios para o desenvolvimento de antineoplásicos

A pesquisadora reconheceu que o desafio na área é grande, pois os agentes quimioterápicos não atuam exclusivamente sobre as células tumorais, atingindo também sobre as estruturas normais que se renovam constantemente, a exemplo da medula óssea, dos pelos, e da mucosa do tubo digestivo. Como, na maioria das vezes, os regimes quimioterápicos utilizam o paradigma de administrar múltiplas drogas, simultaneamente, para evitar a resistência, os efeitos adversos são sentidos muito mais.

No transcorrer de sua conferência na XIX Escola de Verão, a Profa. Lídia Lima destacou a importância dos microtúblulos e da b- tubulina como alvospara o desenvolvimento de fármacos antineoplásicos. Mostrou-se bastante otimista no que tange ao desenvolvimento racional de fármacos inibidores da  b- tubulina, que a seu ver tem o benefício de ganhar em termos de resistência e provocar menos efeitos colaterais. Ao final de sua conferência, a professora mostrou moléculas desenvolvidas no LASSBio, demonstrando como o laboratório vem contribuindo para vencer a batalha contra o câncer.



Lídia Moreira Lima  
Conferência Química Farmacêutica Medicinal na luta contra o câncer - Profa. Lidia Moreira Lima
Sua paixão pela Química Medicinal foi despertada quando Lídia Moreira Lima estava no 3º período do Curso de Farmácia da UFRJ. Tudo começou quando assistiu um curso sobre como nascem e morrem os medicamentos, ministrado pelo Prof. Eliezer J. Barreiro que, posteriormente, tornou-se seu orientador de mestrado e doutorado. Desde então, os dois trabalham lado a lado no Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio) da UFRJ.

Lídia Lima graduou-se em Farmácia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro, em 1994. Obteve o mestrado (1997) e o doutorado (2001) em Química Orgânica pela mesma instituição em que se graduou. Para fazer a pós-graduação foi para o exterior, onde, na Universidade de Navarra, na Espanha, completou a sua formação em Química Medicinal.  Atualmente é professora adjunta da Faculdade de Farmácia da UFRJ e superintendente científica do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR). Tem interesse sobre novos candidatos a fármacos antiinflamatórios/antiasmáticos e quimioterápicos para o câncer e parasitas específicos.




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