Especial Conferências
Farmacologia se une a Química Medicinal no combate à dor
Por: Lucia Beatriz Torres

Você já imaginou como seria a vida se você não sentisse dor? Especialistas alertam que ela seria mais curta, pois a dor é um alerta fisiológico para potenciais riscos ao organismo. Por outro lado, quem convive, diariamente, com dores crônicas tem a sua qualidade de vida prejudicada. Entender os mecanismos fisiopalógicos envolvidos na gênese da dor é desafio para muitos pesquisadores. A descoberta de novos alvos farmacológicos é importante para o planejamento de fármacos mais eficientes, capazes de atuar, nos diferentes tipos de dor, de forma seletiva e sem efeitos colaterais.

Abrindo espaço para disciplinas conexas, que fazem parte do universo dos fármacos e medicamentos, a XIX Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal convidou o farmacologista Thiago Mattar Cunha, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP-Ribeirão Preto), para encerrar o seu ciclo de conferências.  “OPORTUNIDADE PARA O DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO ANALGÉSICO” foi o tema escolhido pelo Prof. Thiago Mattar para proferir a última conferência do evento. Realizada na sexta-feira (22/03), a conferência contou com o patrocínio da SINC do Brasil.

Se observarmos a forma como  tratamos a dor, hoje, é praticamente a mesma que há mais de 100 anos, com opióides e antiinflamatórios não-esteroidais, como o diclofenaco e o ácido acetilsalicílico” – destacou Thiago Mattar, ao iniciar a sua conferência. Segundo o professor, esses fármacos têm pouca efetividade na dor crônica (com duração maior que 3 meses) e o seu uso prolongado pode acarretar efeitos colaterais. Segundo ele, os opióides afetam o sistema nervoso central provocando dependência, e os antiinflamatórios não-esteroidais podem trazer efeitos adversos como lesões renais, problemas cardiovasculares e gastro-intestinais.

A dor é um sintoma muito importante clinicamente. O paciente, geralmente, só procura o médico quando está sentindo dor. Ao ser atendido, o primeiro procedimento é classificar a dor para que se possa fazer a melhor opção terapêutica, em cada caso. Existem algumas maneiras de se classificar a dor. Thiago Mattar, em sua conferência, optou por dar ênfase na diferença entre a dor fisiológica – aquela que serve para proteger o organismo –, e a dor patológica – a que prejudica a qualidade de vida do indivíduo – para demonstrar como o seu grupo de pesquisa trabalha na descoberta de novos alvos farmacológicos e nos testes de novos candidatos a fármacos analgésicos.

Fonte: Google images
Conferência Farmacologia se une a Química Medicinal no combate à dor
Dores crônicas prejudicam a qualidade de vida e o desenvolvimento
de tratamentos eficazes é desafio para muitos os cientistas




Dor, imprescindível à sobrevivência

A pele tem neurônios periféricos, chamados de neurônios aferentes primários ou nociceptores (noceo = nocivo). Esses neurônios reconhecem estímulos, geralmente, de alta intensidade e nocivos, que podem provocar lesão no tecido. O organismo é alertado do perigo iminente através da sensação de dor no local, que exige do indivíduo uma reação. Para ilustrar, o Prof. Thiago Cunha citou o exemplo da mão na chapa quente:

– O estímulo térmico é transmitido por esse neurônio até o sistema nervoso central, que é percebido como um estímulo doloroso. Essa sensação dolorosa é o que chamamos de resposta fisiológica. Essa dor fisiológica, classificada como dor nociceptiva, é extremamente importante para manter a integridade do tecido, pois força o indivíduo a tirar, rapidamente, a mão da chapa quente para evitar a queimadura.


Figura: HowStuffWorks
Conferência Farmacologia se une a Química Medicinal no combate à dor

Segundo o especialista, a dor é fundamental para a sobrevivência. Pessoas que não sentem dor, por serem portadoras, por exemplo, de analgesia congênita, têm expectativa de vida baixa, pois demoram a reagir a situações que podem ser prejudiciais à sua saúde. “Se a pessoa tem uma apendicite e não sente nada, a infecção pode evoluir, sem ela perceber, e levar à morte” – ilustrou Thiago C5nha, dizendo que, uma das grandes preocõpações no desenvolvimeNuo de novos anaLg&eacu|e;3icos, &eacu4e; saBer se eles serão seletivos o sufaciente para não atuar sobre outros sistemas Bioló»gicïs importantes. “A morfina é um férmaco mwito potente que altera a dor fisiol&oacupe{gica. O paciente medicado coí mOrfina ter&aecute; dificuldadu de tirar$jbsp;a mão da chapa quente. E!isso nós não queremos” – completou.



 

Dor inflamatória


Uma vez que o alerta fisiológico não tenha obtido êxito em impedir o dano tecidual, há a necessidade do organismo responder às consequências da lesão. Dessa forma, inicia-se a resposta inflamatória para a regeneração tecidual – que tem a participação de múltiplos mediadores como as quimiocinas e citocinas –, que são liberadas no local da lesão.  Esses mediadores inflamatórios ativam diretamente os neurônios responsáveis por produzir a sensação dolorosa, a chamada dor inflamatória.

Com a diminuição do limiar de ativação dos nociceptores, há um aumento da sensibilização em toda a área inflamada e também em regiões próximas. Esse aumento da sensibilidade aos estímulos nociceptivos é chamado na literatura de hiperalgesia. Calor, vermelhidão, inchaço (edema), dor e até perda de função da área são sinais característicos do processo inflamatório, que se faz presente enquanto a área danificada não for regenerada e o processo inflamatório não estiver completamente resolvido.

Há muito tempo os farmacologistas tentam entender os mecanismos fundamendais da gênese da hiperalgesia infüamatória. O ácido acetilsalicílico (Aspirina) começou á ser comercializado pela Bayer, em 1899, mas o seu mecanismo de a&ccedél;ão s&oacutm; foi elucidado mahs de 80 anos`depois. O farmacêutico Hohn Vane recebEu(o PreMio Nobel de Medicina e Fisholocia, em 1982, ao descobrir que a prostaglinäinA é o$mefiador inflamatório que &macute;  bloqueado quando tomamos a Aspirina. “É por impedir a produção da prostaglantina que a Aspirina tem um efeito analgésico. Isso vale para todos os antiinflamatórios não- estereoidais. A prostaglandina age diretamente no neurônio nociceptivo, causando a sensibilização” –  observou o pesquisador. 

O grupo de pesquisa do Prof. Thiago Mattar Cunha, na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP-RP), teve uma importante contribuição ao demonstrar que a liberação da prostaglandina não é direta, depende da ação sequencial de vários outros mediadores inflamatórios, principalmente as citocinas, para sensibilizar o neurônio nociceptivo. Entre as citocinas estudadas pelo Prof. Thiago está o TNF α – responsável pela liberação da interlucina 1 (IL 1)   – e as quimiocinas, capazes de estimular a reação dos mediadores finais da hiperalgesia. Segundo o pesquisador, o TNF α, a IL1 e as quimiocinas são alvos farmacológicos extremamente relevantes no desenvolvimento de novos fármacos analgésicos.


 

Animais de laboratório auxiliam no combate à dor

A farmacologia usa animais experimentais para estudar a dor. Para interpretar o que os ratinhos estão sentindo a ciência desenvolveu protocolos, com um conjunto de comportamentos estereotipados dos animais, que predizem se eles estão sentindo dor ou não. Os testes são baseados em estímulos potencialmente dolorosos. Os mais utilizados são o Von Frey eletrônico, em que há uma pressão crescente na pata dos ratos, e o teste de Hargreaves, baseado em estimulação térmica por fonte de luz infravermelha na pata dos ratos. O objetivo é observar a reação do animal a essa estimulação mecânica, a fim de predizer o seu limiar nociceptivo.


Fonte: Google images
 
Conferência Farmacologia se une a Química Medicinal no combate à dor Em sua conferência, o Prof. Thiago Cunha também destacou o papel dos animais nocaute para o avanço das pesquisas por novos analgésicos. “A partir da década de 1980, surge a ideia de que a utilização de camundongos seria interessante para a área biomédica. Foi quando surgiram os animais nocaute” – observou o farmacologista. Os animais são chamados assim, pois têm um gene específico desligado, ou seja, “nocauteado”, o que permite observar, no modelo animal, qual é o papel que determinado gene desempenha no organismo, que tipo de doenças ele acarreta ou ajuda a curar. Em 2007, os inventores dos animais nocaute ganharam o Premio Nobel de Fisiologia e Medicina dada a relevância da descoberta para a ciência.
Animais “nocaute”, avanço na Ciência  




Dor patológica, aquela que é crônica


Em algumas ocasiões, as mudanças efetuadas para a promoção da sensibilização dos neurônios nociceptivos não são revertidas, tão logo o reparo e a cura do tecido são obtidos. Este mau funcionamento resulta em mudanças crônicas no sistema nervoso sensorial, que podem promover um estado de sensibilização permanente. Por consequência, conduziria a episódios onde existiria a dor na ausência de estímulos nocivos, ou em resposta a estímulos não-nocivos. Quando há a perda do papel fisiológico de proteção e reparo da dor, e a sensação dolorosa deixa de expressar, fidedignamente, o que de fato é potencialmente nocivo ou não, a dor se torna uma condição patológica crônica. Dentre as síndromes crônicas a de maior prevalência está a dor neuropática.

A dor neuropática é aquela que aparece quando no passado se teve uma lesão no nervo sensitivo. Depois de algum tempo, volta a aparece uma dor no local. Ela envolve em sua fisiopatologia mecanismos de memória, cujas causas podem continuar ativas mesmo sem a presença do estímulo doloroso. É como se tivesse uma inflamação no sistema neural sensitivo” – explicou o Prof. Thiago, ressaltando que a dor crônica pode acontecer por diferentes causas, como em situações pós-cirúrgicas, trauma, pós- infecção por vírus, diabetes, entre outras.

Segundo ele, há uma falta eficiência nos medicamentos usados para combater a dor neuropática que, geralmente, é insensível aos opióides e aos antiinflamatórios não-esteroidais. “Clinicamente, até o momento, só temos tratamentos paliativos com medicamentos antidepressivos tricíclicos que não são analgésicos, mas têm um efeito na dor que nós ainda não compreendemos bem como funciona” – observou. Pra entender como acontece essa ativação neuroimune, os cientistas desenvolveram  modelos experimentais para mimetizar a dor crônica neuropática em animais de laboratório. Existem vários grupos de pesquisa no mundo debruçados sobre essa pesquisa, e o grupo do Prof. Thiago é um deles
Divulgação: Laboratório de Inflamação e Dor (Lid/ USP-RP)
Conferência Farmacologia se une a Química Medicinal no combate à dor
Pesquisadores do Laboratório de Inflamação e Dor (Lid) do Departamento de Farmacologia
da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP-RP) se empenham na descoberta de um novo analgésico para combater as dores crônicas




Um alívio para as dores crônicas

Se a gente encontrar algum fator que está envolvido na transmissão dessa dor, que é, possivelmente, uma transição da dor inflamatória para uma dor crônica, nós vamos conseguir propor aos químicos medicinais o desenvolvimento de fármacos realmente eficientes na dor neuropática” – concluiu o professor, que se mostrou bastante otimista em relação às suas pesquisas, quando o grupo mais importante no mundo no estudo do sistema da dor afirmou que o sistema complemento participa da transição entre a dor inflamatória e a dor neuropática.

Thiago Mattar ficou feliz, pois desenvolve pesquisas referentes às anafilotoxinas, especificamente o C5A, que é produzido durante as vias do sistema complemento. Estudos com animais nocaute demonstraram que aqueles que não expressam o C5A têm dor neuropática reduzida; entretanto, o papel do C5A na gênese da dor crônica neuropática ainda não é completamente compreendido.

No transcorrer de sua conferência, o Prof. Thiago Mattar Cunha apresentou um projeto que o seu grupo tem desenvolvido ao longo dos últimos anos. Mostrou desde os estudos experimentais para a descoberta de um novo alvo – desvendando um mecanismo fisiopatológico, até então não compreendidos, envolvido na gênese da dor inflamatória e neuropática – até abordagens moleculares de química farmacêutica medicinal para o desenvolvimento de um protótipo de fármaco que bloqueia este mecanismo, incluindo a sua caracterização in vitro, farmacocinética, e eficácia in vivo em modelos experimentais. “Estamos a um passo de propor um estudo clínico com este fármaco, necessitando apenas antes de realizar estudos de toxicologia com a molécula candidata a novo analgésico” – ressaltou o pesquisador.

Thiago Mattar Cunha  
Conferência Farmacologia se une a Química Medicinal no combate à dor - Prof. Thiago Mattar
Natural da cidade de Passos, Minas Gerais, Thiago Mattar Cunha é um jovem pesquisador que teve toda a sua carreira acadêmica desenvolvida no campus de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo (USP-RP). Sua graduação é em Farmácia (2003) e as pós-graduações em Farmacologia, tendo o mestrado concluído, em 2005, o doutorado, em 2008, e o pós-doc, em 2010. “Prata-da-casa”, Thiago Cunha tornou-se professor do Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP-RP) e é um dos docentes responsáveis pelo Laboratório de Inflamação e Dor (Lid) da mesma universidade. O êxito, em sua trajetória científica, lhe concedeu passaporte para ingressar como membro afiliado da Academia Brasileira de Ciências (ABC).

Thiago Cunha ainda é Membro da Sociedade Brasileira de Farmacologia e Terapêutica Experimental e da Associação Internacional para Estudo da Dor. É pesquisador associado do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR) e  consultor de revistas de circulação internacional tais como: British Journal of Pharmacology, Plos One, Journal Leukocyte Biology, Neurobiology of Disease, entre outras. Tem como linha de pesquisa estudar os mecanismos moleculares e celulares envolvidos na fisiopatologia da dor inflamatória e neuropática, e também os mecanismos de ação de drogas analgésicas.




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